Hypercortisolisme

Dit is de e-learning behorend bij het keuzevak Endocrinologie van de studie Gezondheid en Leven. Allereerst worden de onderwerpen besproken die direkt in de kliniek bruikbaar zijn. Aan het einde van de e-learning volgt achtergrond informatie over de anatomie en (patho-)fysiologie van de bijnier.

De bijnier.

Introductie

Een patiënt met een ernstig Cushing’s syndroom zal niet gauw over het hoofd worden gezien.  De minder ernstige vormen tonen echter een grote overlap met andere aandoeningen, zoals het metabool syndroom, obesitas of Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). Daarom is het bij de diagnostiek van het Cushing’s syndroom zeer belangrijk om systematisch te werk te gaan en de klinische kenmerken en uitslagen van aanvullend onderzoek in de juiste context te plaatsen. In dit hoofdstuk worden achtereenvolgens de klinische verschijnselen, de diagnostiek en de behandeling van het Cushing’s syndroom besproken. Daarna volgt aanvullende informatie over de anatomie en (patho-)fysiologie van de bijnier.

Kliniek (1)

Cushing’s syndroom (CS) wordt veroorzaakt door langdurige blootstelling aan suprafysiologische concentraties van glucocorticoiden. De mogelijke klinische verschijnselen passend bij het Cushing’s syndroom zijn samengevat in bijgaande figuur. De combinatie van klachten en symptomen zal per patient verschillen.  

Kliniek (2)

De klassieke symptomen zijn het vollemaansgezicht, supraclaviculaire vetophoping, cervicale vetophoping (‘bizonnek’, ‘buffalo hump’), dunne huid, paarsrode striae, proximale spierzwakte, moeheid, hypertensie, glucose-intolerantie, acne, hirsutisme, menstruatiestoornissen, neuropsychologische afwijkingen, emotionele labiliteit en geheugenstoornissen. De belangrijkste onderscheidende symptomen bij het Cushing’s syndroom zijn spier atrofie, ‘verse’ (paars-roze) striae  en hematomen. Alle overige kenmerken kunnen ook voorkomen bij ‘gewoon’ metabool syndroom (hypertensie, overgewicht, diabetes)  of bijvoorbeeld PCOS (hirsutisme,  cyclus stoornissen). Bij patienten met ernstig hirsutisme moet worden gedacht aan een onderliggend bijniercarcinoom. Wanneer CS het gevolg is van paraneoplastische ACTH secretie door een maligne tumor, staan gewichtsverlies, hyperpigmentatie en electrolyt stoornissen op de  voorgrond. Het vollemaansgezicht is duidelijk zichtbaar bij de jonge man in bijgaande figuur.

Oorzaken

Cushing’s syndroom kan vele oorzaken hebben. 

Het endogene Cushing’s syndroom wordt veroorzaakt door een chronische blootstelling aan verhoogde spiegels van glucocorticoïden die door de bijnierschors in de circulatie worden uitgescheiden.

Bij 80-85% van de patiënten is het syndroom afhankelijk van hypersecretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH; corticotropine), meestal door een hypofyseadenoom, minder frequent door een buiten de hypofyse gelegen bron. In het laatste geval is sprake van ectopische ACTH-secretie, bij 50% van de patiënten veroorzaakt door een longtumor.

Slechts zelden is het syndroom het gevolg van een tumor die corticotropine-‘releasing’-hormoon (CRH) maakt.

Bij 15-20% van de patiënten is het syndroom ACTH-onafhankelijk en wordt het veroorzaakt door een verhoogde cortisolsecretie door een goedaardige of kwaad aardige  tumor.

Hypercortisolisme kan ook optreden bij fysieke dan wel psychische stress, overgewicht, anorexia nervosa, depressie en chronisch alcoholisme. Men spreekt dan van het ‘pseudocushingsyndroom’.

'Puffers en zalfjes'

Ruim de helft (!) van de mensen die een corticosteroïdinjectie krijgen, hebben daarna een tijdelijke bijnierschorsinsufficiëntie. Een opvallende bevinding, als men bedenkt dat in 2014 ca. 200.000 mensen een dergelijke injectie kregen toegediend in Nederland. Ook na het abrupt stoppen van tabletten die corticosteroïden bevatten kan een tekort aan het lichaamseigen cortisol ontstaan. Hetzelfde geldt voor mensen die het langdurig en veelvuldig gebruik van andere corticosteroïd bevattende middelen, zoals bepaalde inhalatie medicatie, neussprays en huidcrèmes, plots staken. Het effect is nog sterker wanneer iemand meerdere van dit soort locale middelen tegelijk gebruikt.

Welk van de onderstaande kenmerken bij lichamelijk onderzoek is het meest bijdragend wanneer u wilt onderscheiden tussen hypercortisolisme en overige oorzaken van overgewicht?

  • Buffalo hump
  • Vollemaansgezicht
  • Spierzwakte
  • Witte / lichtroze striae

Diagnostiek van hypercortisolisme (eerstelijns screening)

Bij de diagnostiek van Cushing’s syndroom is het belangrijk eerst exogene oorzaken uit te sluiten. De ervaring leert dat de patient soms pas in tweede instantie meldt dat hij of zij injecties in de gewrichten heeft gehad, of exotische over-the-counter middelen heeft gebruikt. Als exogene steroid toediening ondanks goed doorvragen ontkend wordt, wordt op basis van een eerste screening ('eerstelijns screeningstests')(FIGUUR 4) bepaald of er sprake is van hypercortisolisme. Pas indien dit inderdaad het geval is, kan verder onderzoek naar de oorzaak van Cushing’s syndroom worden ingezet

Urine onderzoek

Excretie van vrij cortisol in de urine. Een 24-uurscortisolurie met meer dan 4 maal de bovengrens van het referentiegebied bevestigt het bestaan van het Cushing’s syndroom. Waarden die 2-4 maal verhoogd zijn, kunnen ook in geval van stress en bij een patiënt met pseudocushingsyndroom worden gevonden. Bepaalde geneesmiddelen, zoals carbamazepine en digoxine, kunnen tot een foutief verhoogde uitslag leiden. Omdat de cortisolurie van dag tot dag kan variëren, wordt geadviseerd om deze minstens 2 keer te laten bepalen, en tevens de creatinine-uitscheiding te bepalen om verzamelfouten op te sporen. Belangrijk is dat bij 10-15 van de patiënten met het Cushing’s syndroom een niet-afwijkende 24-uurscortisolurie wordt gevonden, zodat deze bepaling niet als enige diagnostische test beschouwd kan worden.

Valkuilen 24 uurs urine

  • Patient spaart te weinig en vult aan met water. Resultaat: vals laag cortisol. NB als er routinematig een creatinine wordt bepaald in de 24 uurs urine, zal direkt opvallen dat de urine collectie niet goed is verlopen
  • Patient verwart de dexamethason suppressietest met de urine collectie en neemt de dexamethason in voorafgaand aan het sparen van de urine. Resultaat:  vals positieve dexamethason suppressietest en laag cortisol in de urine.
  • Patient heeft een nierfunctie stoornis. Resultaat: vals laag cortisol. NB als er routinematig een creatinine wordt bepaald in de 24 uurs urine, zal direkt opvallen dat de urine collectie niet goed is verlopen

Bloed onderzoek

Dexamethasonsuppressietest. Bij de dexamethasonsuppressietest neemt de patiënt tussen 23:00 h en middernacht dexamethason 1 mg in en wordt tussen 08:00-09:00 h de volgende morgen een bloedmonster afgenomen voor bepaling van de plasmacortisolconcentratie. Een niet-afwijkende suppressie is arbitrair bepaald op een plasmacortisolwaarde < 50 nmol/l. Sommige centra hanteren hogere afkapwaarden, zoals < 70 nmol/l. 

Valkuilen dexamethason suppressietest

  • Patient kan de dexamethason suppressietest met de urine collectie verwarren en de dexamethason innemen voorafgaand aan het sparen van de urine. Resultaat: een vals positieve dexamethason suppressietest en laag cortisol in de urine.
  • Co-medicatie kan de klaring van dexamethason beïnvloeden, zoals een versnelde dexamethason afbraak door barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, meprobamaat en aminoglutethimide. Resultaat: onvoldoende suppressie, leidend tot vals positieve test
  • Een verminderde dexamethason resorptie kan een vals positieve test geven.
  • Oestrogeengebruik en zwangerschap kunnen door een verhoogde concentratie van cortisolbindend globuline een vals positieve test geven

Speeksel onderzoek

Midnight speeksel cortisol Verstoring van het dag-nachtritme van de cortisolproductie is een belangrijk kenmerk van het Cushing’s syndroom. Bepaling van de cortisolconcentratie in rond middernacht afgenomen serum bleek een zeer adequate, maar ook bewerkelijke test voor het vaststellen van het Cushing’s syndroom. Een praktischer alternatief is het gebruik van een speekselmonster, dat de patiënt thuis kan verzamelen. De concentratie van cortisol in speeksel is in evenwicht met de concentratie van vrij cortisol in serum en bedraagt ongeveer 5% van de totale serumconcentratie. 

Valkuilen midnight speeksel cortisol

  • Bij het meten van een middernacht cortisol moet men er altijd vanuit gaan dat de patient wakker is, indien het laboratorium verschillende normaalwaardes hanteert voor slapend en wakend cortisol. In de praktijk is door de bloedafname en/of geluiden op de afdeling de patient zelden echt in slaap
  • Mogelijke verstorende invloeden zijn bijmenging van bloed in het speeksel, bijvoorbeeld door tandenpoetsen, en het gebruik van exogene steroïden, inclusief vernevelaars of steroïdhoudende crèmes (rondom de mond).

Haar cortisol

Sinds enkele jaren is het mogelijk om het niveau van het stresshormoon cortisol in hoofdhaar te meten. Deze techniek levert grote voordelen op ten opzichte van de huidige methoden om stresshormonen te meten in bloed of speeksel. Met de nieuwe methode kan afhankelijk van de lengte van het haar maanden tot zelfs jaren terug gemeten worden.

Wat moet u zich afvragen als de dexamethason suppressietest een abnormaal hoge uitslag geeft?

  • 1. Heeft mijn patient de dexamethason wel ingenomen?
  • 2. Gebruikt mijn patient soms medicatie waardoor de dexamethason versneld wordt afgebroken?
  • 3. Gebruikt mijn patient soms medicatie waardoor de dexamethason te langzaam wordt afgebroken?
  • Optie 1. en 2. zijn juist
  • Optie 1 en 3. zijn juist

Tweedelijns screening

Cortisol dagritme

 Het meten van een midnight cortisol is gevoelig, maar vergt opname in het ziekenhuis. Bij de slapende patient daalt het plasma cortisol normaliter tot < 50 nmol/L. Als de patient wakker is, wordt een afkapwaarde van 200  nmol/L aangehouden.

 

Valkuilen cortisol dagritme

  • Bij het meten van een middernacht cortisol moet men er altijd vanuit gaan dat de patient wakker is, indien het laboratorium verschillende normaalwaardes hanteert voor slapend en wakend cortisol. In de praktijk is door de bloedafname en/of geluiden op de afdeling de patient zelden echt in slaap

Dexamethason-CRF test

Een gecombineerde dexamethason-CRF test wordt gebruikt om een pseudo-Cushing van een een echt Cushing’s syndroom te onderscheiden. Allereerst wordt de klassieke dexamethason suppressietest uitgevoerd. Dexamethason 0.5 mg wordt gedurende twee dagen elke zes uur toegediend. Urine wordt beide dagen verzameld om de vrije cortisolurie te meten. 48 uur na start van de dexamethason suppressie wordt het plasma cortisol gemeten. De test is normaal als het vrije cortisol in de urine is onderdrukt tot lager dan 10ug / 24 uur, of als het plasma cortisol is onderdrukt tot < 1.8 ug/dL. Als de klassieke Dexamethason suppressietest wordt gekoppeld aan een CRF test, dan wordt 2 uur na de laatste dexmethason dosis CRF ingespoten. Bij echt Cushing’s syndroom zal het plasma cortisol stijgen tot >1.4 ug/dL. Bij een pseudo-Cushing zal het cortisol zich laten onderdrukken tot onder die waarde.

Beeldvormend onderzoek

Pas als er o.b.v. biochemische parameters voldoende aanwijzingen zijn voor hypercortisolisme, is er plaats voor beeldvorming (d.m.v. MRI hypofyse bij een ACTH afhankelijk hypercortisolisme, of een CT bijnieren in geval van ACTH onafhankelijk hypercortisolisme). Indien de MRI hypofyse een hypofyse adenoom van > 6 mm laat zien en er geen aanwijzingen zijn voor ectopische ACTH productie, wordt dit veelal beschouwd als bewijs voor een hypofysair Cushing syndroom. Is dit niet het geval, dan zal worden overgegaan tot Sinus Petrosus Sampling.

Sinus Petrosus Sampling

Als er een hoge verdenking op Mb Cushing bestaat, terwijl de MRI van de hypofyse géén of slechts een klein hypofyse adenoom laat zien (<6 mm), kan sinus petrosus sampling (figuur 4) uitkomst bieden. Een ACTH basaalratio (ACTH waarde in sinus petrosus / ACTH waarde in perifeer veneus bloed) >2  is suggestief voor centrale ACTH productie. Na stimulatie met CRF geldt een afkapwaarde van  >3

Behandeling van hypercortisolisme

Onbehandeld hebben patiënten met de ziekte van Cushing een afgenomen levensverwachting ten opzichte van mensen zonder Cushing. Dit wordt met name veroorzaakt door een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. De ziekte van Cushing kan daarom niet onbehandeld blijven. Trans-sfenoidale chirurgie is de eerste keus behandeling en leidt op lange termijn tot remissie in ongeveer 60-70% van de patiënten. Dit betekent dat aanvullende behandelingen nodig zijn in de 30-40% van de patiënten met persisterende of recidiverende ziekte. Bestraling van de hypofyse is vaak de tweedelijnsbehandeling maar heeft belangrijke nadelen. Op de eerste plaats kan het jaren duren voordat de hypersecretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) begint af te nemen en bovendien maakt radiotherapie patiënten vaak levenslang afhankelijk van hormoon substitutie therapie, omdat de andere hormonale assen vaak uitvallen.

Voorafgaand aan de hypofyse operatie, of in afwachting van het effect van radiotherapie, worden patienten vaak behandeld met middelen die de aanmaak van steroïden remmen of de perifere effecten ervan tegengaan. Deze middelen worden hieronder besproken.

Medicamenteuze behandeling

Ketoconazol remt de aanmaak van cortisol en werkt daarnaast als antagonist van de glucocorticoid receptor. Ook remt het de aanmaak van ACTH door het adenoom. Ketoconazol werkt snel (binnen enkele weken) en zorgt in 70% van de patienten voor normalisatie van het plasma cortisol. De voornaamste bijwerking van ketoconazol zijn leverfunctiestoornissen. Daarom  moet regelmatig controle van de leverenzymen plaatsvinden.

Weetje

Ketoconazol is van oorsprong een antimycoticum. Toen steeds meer mannen tijdens ketoconazol behandeling gynaecomastie ontwikkelden, werd onderzoek gestart naar het effect van ketoconazol op de steroidogenese. Ketoconazol bleek meerdere cytochrome P450 enzymen te remmen. Hoewel dit aanvankelijk alleen belangrijk leek voor het voorkomen van bijwerkingen, ontstond al snel het idee dat dit ook therapeutische consequenties kon hebben.

Mifepristone blokkeert de perifere glucocorticoid receptor. Het werkt sneller dan ketoconazol en is daarom uitermate geschikt voor acute behandeling in geval van psychiatrische verschijnselen van Mb. Cushing, zoals depressie of suicidaliteit.

Weetje

Mifepristone blokkeert de progesteron receptor en werd van oorsprong gebruikt als morning-after pil. Daarnaast wordt het ingezet als abortus middel in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. Doordat mifepristone aan de glucocorticoïdreceptor bindt, gaat het bovendien de klinische verschijnselen van hypercortisolisme tegen.

Metyrapone remt de activiteit van 11-β-hydroxylase en normaliseert de plasma cortisolwaarden bij ruim 80% van de patienten. Omdat gebruik van metyrapone leidt tot verhoogde spiegels van 11-desoxycortisol (een sterk mineralocorticoïd), is het minder geschikt voor patienten met elektrolytstoornissen.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe medicamenteuze therapieën bij persisterende of recidiverende Mb. Cushing. Een overzicht van deze middelen is te zien in Tabel 1

Op welke bijwerking moet u bedacht zijn wanneer u ketoconazol behandeling start?

  • Nierfunctiestoornissen
  • Agranulocytose
  • Acute pontiene demyelinisatie
  • Leverfunctie stoornissen

Chirurgische behandeling

Als medicamenteuze behandeling niet toereikend is en de klinische toestand van de patient urgente behandeling vereist, is (chirurgische) bi-adrenalectomie een laatste optie.

Prognose

Indien onbehandeld, verloopt Cushing’s syndroom vaak fataal. De meeste sterfgevallen zijn te wijten aan cardiovasculaire, trombo-embolische of hypertensieve complicaties, danwel bacteriële infecties of schimmelinfecties. Jaren geleden was de viifjaarsoverleving  vanaf start van de symptomen slechts 50%, maar de prognose is nu veel beter.

De ziekte van Cushing is tegenwoordig vrijwel altijd te genezen, hoewel patiënten wel kunnen sterven aan perioperatieve of andere complicaties. Patiënten met het syndroom Cushing sterven zelden meer aan persisterend hypercortisolisme, omdat de cortisol productie vrijwel altijd kan worden gereguleerd door bijnier enzymremmers of adrenalectomie. Wel kunnen patiënten met ectopische ACTH productie of bijnierschorscarcinoom een ​​slechte prognose hebben in verband met de onderliggende tumor. 

Indien het hypercortisolisme adequaat wordt behandeld, verdwijnen klachten en symptomen van Cushing’s syndroom vaak geleidelijk over een periode van 2 tot 12 maanden. Overgewicht, hypertensie en glucose- intolerantie verbeteren vaak, maar verdwijnen soms niet helemaal. De osteoporose begint ongeveer zes maanden na effectieve behandeling  te verbeteren , maar normaliseert soms niet helemaal. Voor patiënten met osteoporose wordt orale therapie met bisfosfonaten aanbevolen; calcium supplementen, vitamine D en gonadale steroïden vervanging kan ook nuttig zijn. De verminderde kwaliteit van leven die bestond door Cushing’s syndroom kan herstellen, maar normaliseert vaak niet volledig. Bij kinderen,  verbeteren de botdichtheid en de groeisnelheid na de behandeling, maar deze normaliseren niet altijd.

Achtergrond informatie: anatomie en (patho-)fysiologie van de hypofyse-bijnier as

Anatomie en (patho-)fysiologie van de hypofyse bijnier as.

De bijnieren liggen boven de nieren (zie voor een schematische weergave Figuur 5 en voor transversale resp. coronale CT beelden figuur 6). Elke bijnier bestaat bijnierschors en bijniermerg. Het bijniermerg produceert de hormonen adrenaline en noradrenaline, die bekend staan als de 'vecht- of vlucht' hormonen. Ze stellen het lichaam in staat om extra inspanning te verrichten in geval van stress of gevaar. Het bijniermerg is verbonden met het zenuwstelsel. Het lichaam reageert op dezelfde manier op psychologische als fysieke stress. Adrenaline doet het hart sterker en sneller kloppen en geeft vernauwing van de bloedvaatjes aan de oppervlakte van het lichaam (perifere vasoconstrictie). Dit is de manier waarop we 'verbleken'. Ook wordt glycogeen, dat opgeslagen ligt in de lever en de spieren, snel omgezet in glucose (extra energie). Wanneer het gevaar of de stress geweken is, vermindert de adrenalineproductie en worden bovengenoemde processen ongedaan gemaakt. Als gevaar of stress constant aanwezig blijven, blijft het lichaam in staat van paraatheid; klaar om te vechten of vluchten. Dit kan leiden tot onder andere een hoge bloeddruk.

De bijnierschors produceert verschillende steroiden, waarvan aldosteron en cortisol het meest van levensbelang zijn. Aldosteron, een mineralocorticoid ofwel ‘water- en zouthormoon’, zorgt voor het vasthouden van lichaamswater door een verminderde zoutuitscheiding in de urine. Zout is grotendeels bepalend voor het circulerend bloedvolume. Het circulerend bloedvolume heeft invloed heeft op de bloeddruk en dus op de pompfunctie van het hart. Het afscheiden van aldosteron wordt gecontroleerd door het hormoon renine, dat door de nieren geproduceerd wordt. De corticosteroiden  zijn verantwoordelijk voor het verhogen van het bloedsuikergehalte. Wanneer er extra energie nodig is, zoals bij stress, zorgt cortisol voor een stijging van de bloedglucose concentratie. Naast de belangrijke rol die cortisol speelt in de stofwisseling, is het ook essentieel voor het functioneren van het immuunsysteem. Corticosteroiden werken ontstekingsremmend. Als het normale cortisolgehalte kunstmatig verhoogd wordt, bijvoorbeeld in het kader van de behandeling van reumatologische aandoeningen, vermindert de weerstand tegen infecties. De derde groep hormonen, die geproduceerd worden door de bijnieren, zijn de geslachtshormonen. Voor meer informatie over de geslachtshormonen, zie hoofdstuk xxx

Feedback

Feedback

De afgifte van ACTH wordt gestimuleerd door Antidiuretisch hormoon (ADH) ofwel arginine vasopressine (AVP) en corticotropin-releasing factor (CRF), geproduceerd in de adenohypofyse. ACTH werkt in op de bijnierschors en stimuleert de aanmaak van corticosteroïden. Cortisol remt op zijn beurt weer de afgifte van ACTH (negatieve feedback), door een direct effect op de adenohypofyse en een indirect effect op de hypothalamus, waar het de afgifte van CRH remt.

Bij verschillende oorzaken van Cushing’s syndroom kan deze feedback verstoord zijn doordat een van de ‘spelers’ onafhankelijk van de andere spelers te hard gaat werken. Zie ook 'Oorzaken van hypercortisolisme'.

Samenvatting

De diagnostiek van Cushing’s syndroom is een uitdaging op meerdere vlakken: een goede anamnese is nodig om o.a. exogeneoorzaken uit te sluiten. Een grondig lichamelijk onderzoek helpt Cushing van metabool syndroom te onderscheiden. Goede timing en juiste omstandigheden voor diagnostische tests zijn cruciaal.  Kennis van de normale fysiologie en van de beperkingen van elke test zijn essentieel om de uitslagen in het juiste perspectief te plaatsen.