Embryologie van de endocriene organen

Embryologie van de hypofyse

Embryologie van de hypofyse

Een hoofdschakel in de endocriene processen in het lichaam is de hypofyse (Engels: pituitary gland).

Deze endocriene klier vormt een verbinding tussen de hersenen en perifere endocriene organen via verschillende hormonen. De embryologie van de hypofyse is vrij uniek: het ontstaat uit twee verschillende soorten ectoderm. Het anterieure deel van de hypofyse ontstaat uit oppervlakte (oraal) ectoderm, het posterieure deel uit het neuraal ectoderm, afgebeeld in onderstaand figuur.

Rond week 4 differentieert de hypofyse zich.

Embryologie van de hypofyse

Het deel dat uit het ectoderm van het monddak ontstaat heet de adenohypofyse/post anterior. Eerst vormt dit ectoderm een zakje dat in contact komt met het neuroectoderm: het zakje van Rathke.

De adenohypofyse vormt het grootste deel van de hypofyse. De adenohypofyse bestaat uit 3 delen: pars distalis, pars tuberalis en de pars intermedia. Het pars intermedia is het deel van het zakje van Rathke dat aan de neurohypofyse grenst. Dit raakt na het foetale stadium rudimentair.

Embryologie van de hypofyse

Het deel dat uit het neuroectoderm (zenuwweefsel uit de bodem van het diencephalon) ontstaat heet de neurohypofyse, ook wel hypofyse achterkwab/pars posterior genaamd. Dit deel bevat onder andere het infundiblium (c.q. hypofysesteel): een verbinding tussen de hypothalamus en de hypofyse. De neurohypofyse produceert het Antidiuretisch hormoon (ADH) en Oxytocine.

Vraag 1:

  • Insuline
  • ADH
  • Calcitonine

De neurohypofyse produceert o.a.? 

Histologie van de volwassen hypofyse

Aangezien de neurohypofyse en de adenohypofyse uit twee verschillende embryologische weefsels voortkomen, bestaat de hypofyse als geheel uit zowel neuraal als glandulair weefsel.  

Histologie van de adenohypofyse

Het grootste deel van de adenohypofyse bestaat uit de pars distalis. In dit deel zijn 3 typen cellen te onderscheiden:

  • Acidofielen
  • Basofielen
  • Chromofoben

Acidofielen: 2 typen:

  • Somatotrope cellen, produceren groeihormoon (GH). Deze cellen beslaan ongeveer 50% van de adrenohypofyse cellen.
  • Lactotrope cellen, produceren prolactine. Deze cellen beslaan ongeveer 20% van de adenohypofyse cellen. Targetorgaan: melkklierweefsel (alveolaire cellen) in de borsten.

Histologie van de adenohypofyse

Basofielen, 3 typen, bevatten allen glycoproteïne hormonen:

  • Corticotrope cellen, produceren adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en melanocyt-stimulerende hormoon (MSH). Deze cellen beslaan ongeveer 20% van de adenohypofyse cellen. ACTH heeft als target de corticosteroïde cellen van de bijnierschors; MSH werkt in op melanocyten.  
  • Thyrotrope cellen, die thyroïd stimulerende hormoon (TSH) produceren. Deze cellen beslaan ongeveer 5% van de adenohypofyse cellen. TSH werkt in op de schildklier.
  • Gonadotrope cellen, produceren FSH en LH. Deze cellen beslaan ongeveer 5% van de adenohypofyse cellen. FSH stimuleert de groei van de follikels in de eierstokken of stimuleert de spermatogenese door Sertoli cellen in de testes. LH stimuleert de ovulatie bij vrouwen of de secretie van adrogenen door Leydigcellen in de testes.

Chromofobe cellen: deze cellen in de adenohypofyse bevatten niet tot nauwelijks hormonen.

Vraag 2:

  • Thryrotrope cellen
  • Gonadotrope cellen
  • Corticotrope cellen
ACTH wordt geproduceerd door? 

Histologie van de adenohypofyse

In de afbeelding zijn de 3 typen adenohypofyse cellen te onderscheiden: acidofielen kleuren rood/roze, basofielen kleuren enigszins blauw en de chromofoben kleuren niet (chromo = kleur, fobie = angst). 

Histologie van de neurohypofyse

De histologie van de neurohypofyse ziet er heel anders uit: het bevat niet-gemyelineerde axonen, die als neurosecretoire cellen functioneren. Hun cellichamen zitten in de hypothalamus. Deze neuronen scheiden maar twee hormonen uit: het antidiuretisch hormoon (ADH), dat op de nieren inwerkt, en oxytocine dat invloed heeft op de uterus. De neurohypofyse bevat heel veel capillairen, die de secretie van hormoon in het bloed faciliteren. Typerend in de neurohypofyse zijn de zogenaamde ‘Herring bodies’ (zie afbeelding): gebieden bij het eind van de axonen die clusters van neurosecretoire granules bevatten, waarin de ADH en oxytocine zitten. 

Embryologie van de gonaden

Embryologie van de gonaden

Rond dag 28 van de zwangerschap ontstaan mediaal van de mesonephros de gonaden, afkomstig uit intermediair mesoderm en lateraal mesoderm (coeloomepitheel). Vanuit de dooierzak migreren primordiale geslachtscellen naar het kiemepitheel van de gonaden. Hier zorgen de primordiale kiemcellen voor de ontwikkeling van genitale plooien met daarin strengen waarin de kiemcellen inzitten (kiemstrengen).  Tot week 7 is er nog geen differentiatie in mannelijke of vrouwelijke richting van de gonaden: ze zijn nog indifferent. Het Y-chromosoom van mannen bevat het zogenaamde TDF-gen: testis determining factor. Dit is bepalend voor de ontwikkeling van de gonaden tot testes: Sertolicellen gaan anti-müllerian hormoon (AMH) produceren, waardoor de buizen van Müller in regressie gaan. 

Vraag 1:

  • Groei van de buizen van Müller
  • Regressie van de buizen van Müller
  • Groei van de buizen van Wolff
  • Regressie van de buizen van Wolff

Bij mannen zorgt de productie van AMH voor? 

Embryologie van de gonaden

Intussen gaan de Leydigcellen testosteron produceren, waardoor de buizen van Wolff zich verder ontwikkelen in de mannelijke richting. Dit testosteron wordt door het enzym 5α- reductase-2 omgezet in dihydrotestosteron (DHT), dat tussen week 9 en 12 van de zwangerschap zorgt voor de ontwikkeling van onder andere de penis en scrotum.

Bij vrouwen ontbreekt het Y-chromosoom en door de afwezigheid van testosteron gaan de buizen van Wolff in regressie. Bij vrouwelijke embryo's fuseert een deel van de buizen van Müller, dat zich onder andere tot de uterus ontwikkelt (zie afbeelding). Kijk het volgende filmpje om het proces beter te begrijpen (het begint met de migratie van de primordiale kiemcellen vanuit het endoderm van de dooierzak richting de gonaden):

Embryologie van de gonaden

Embryologie van de gonaden

Bij zowel mannen als bij vrouwen begint aan de start van de puberteit de secretie van het gonatrophin-releasing hormone (GnRH) door de hypothalamus. GnRH stimuleert de secretie van LH en FSH door de hypofyse. Waar bij vrouwen de GnRH productie stopt na hun vruchtbare periode, blijft bij mannen de productie van dit hormoon hun hele leven door gaan.

Embryologie van de gonaden

Gonadale fysiologie van de man:

  1. GnRH stimuleert de FSH- en LH-secretie door de hypofyse.
  2. LH bindt aan receptoren op de Leydig cellen in de testes
  3. Als gevolg produceren de Leydig cellen testosteron
  4. Dit testosteron diffundeert de tubuli seminiferi (zaadbuisjes) binnen
  5. De Sertoli cellen, gevestigd in het epitheel van deze zaadbuisjes, worden door FSH en het testosteron aangezet tot de aanmaak van androgeen-bindend proteïne (ABP).
  6. Dit ABP bindt aan testosteron en maakt testosteron minder lipofiel en geconcentreerder. Zo wordt spermatogenese binnen de Sertolicellen gestimuleerd.
  7. Daarnaast stimuleert FSH de Sertolicellen tot de aanmaak van inhibine, een hormoon dat door middel van een negatieve feedback aan de hypofyse doorgeeft dat FSH-secretie kan worden verminderd. 

Embryologie van de gonaden

Onderstaande afbeelding toont de verschillende hormoon-feedbacks tussen o.a. de testes en de hersenen: 

 

Embryologie van de gonaden

Bij de vrouw:

Ook bij de vrouw stimuleert GnRH de FSH- en LH-secretie door de hypofyse. Tot de menopauze zullen deze hormonen de bekende menstruatiecyclus teweeg brengen. In de eLearning over fysiologie van de gonaden wordt hier verder op in gegaan.

Embryologie van de schildklier

Embryologie van de schildklier

Ligging volwassen schildklier:

Embryologie van de schildklier

De schildklier begint zich in de 4e week te ontwikkelen, als uitgroei van het endoderm van het hoofd. De schildklier-in-wording en is dan nog verbonden met de mondbodem via de ductus thyroglossus. De ductus thyroglossus is de verbinding tussen de plaats waar de schildklier wordt aangelegd en de plaats waar de klier naartoe migreert. Deze ductus verdwijnt in de 5e week. De schildklier verplaatst zich nog caudaal en centraal, totdat hij in de 7e week zijn definitieve locatie bereikt: de isthmus (verbinding tussen linker en rechter schildklier kwab) zit dan bij de 2e tot en met 4e kraakbeenring. Vanaf week 12 is de schildklier actief en de foetus is vanaf dat moment geheel afhankelijk van zijn eigen hormoonproductie, aangezien T4 en T3 de placenta matig passeren.

Voor de ontwikkeling van de schildklier, bekijk onderstaand filmpje:

Embryologie van de schildklier

De schildklier bestaat uit folliculaire cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van T4 en T3 en uit parafolliculaire cellen, zgn. C-cellen, die het hormoon calcitonine aanmaken. Waar de folliculaire cellen embryonaal afkomstig zijn uit het endodermale weefsel afkomstig uit het hoofd, zijn de C-cellen ontstaan uit de vierde nekplooi.

Op de folliculaire cellen zitten receptoren voor TSH. Eenmaal gebonden aan zo’n receptor, stimuleert TSH de aanmaak van T4 en T3.

Vraag 1:

  • Stimuleert de aanmaak van T4 en T3
  • Remt de aanmaak van T4 en T3

Wat voor effect heeft TSH?

Embryologie van de schildklier

Bij de helft van de populatie kan men  vanuit de isthmus naar boven toe nog een streng zien, de zogenaamde lobus pyramidalis. Deze streng is een restant van een tijdelijke verbinding tussen de schildklier en een opening achter op de tong. Die tijdelijke verbinding ontstaat bij het embryo op het moment dat de schildklier afdaalt in de keel. Dit 'pad' waarlangs de schildklier afdaalt, heet ductus thyreoglossus. In sommige gevallen obligeert de ductus thyroglossus niet volledig, waardoor mediale halscysten ontstaan. Zo’n cyste kan gaan ontsteken en het is dus raadzaam om deze te excideren.

Congenitale hypothyreoïdie: bij 1 op de 2500 baby’s heeft de caudale migratie van de schildklier niet of nauwelijks plaats gevonden, waardoor er een schildklierrest achterblijft bij de tongbasis: een struma lingualis. De schildklier werkt dan niet naar behoren, waardoor er een thyroxinetekort ontstaat. Dit tekort kan leiden tot mentale retardatie (cretinisme). 

Embryologie van de bijschildklieren

Embryologie van de bijschildklieren

De bijschildklieren (parathyreoïden) ontstaan in de 4e en 5e week van de zwangerschap, net als de thymus, uit de derde en de vierde nekplooi. Uit de derde nekplooi ontstaan de twee onderste bijschildklieren, die met de thymus mee afdalen. Uit de vierde nekplooi ontstaan de twee bovenste bijschildklieren. Normaal gesproken ontstaan er dus vier bijschildklieren.

In week 6 beginnen de bijschildklieren samen met de thymus aan hun afdaling en vindt er dorsale cel proliferatie plaats.

In onderstaand filmpje wordt de embryologische fase van de ontwikkeling van de bijschildklieren gevisualiseerd: 

 

De bijschildklieren

De 4-5 bijschildklieren (+/- 2 mm, samen 30-35 mg) liggen aan de achterzijde van de schildklier of zelfs rond de thymus en mediastinum (ectopische locatie). Chirurgen lokaliseren bijschildklieren meestal via de bloedvaten.  

De bijschildklieren bestaan voor 75% uit chief cells. Deze cellen bevatten centrale, ronde, uniforme nuclei en secretoire granules die PTH bevatten. Daarnaast bevat de bijschildklier oxyfiele cellen, die veel mitochondria bevatten en waarvan de functie nog niet opgehelderd is.

De bijschildklieren

De chief cells van de bijschildklieren maken parathyroïdhormoon (PTH) in reactie op een lage calcium- of hoge fosfaatconcentratie. Een hoge calciumspiegel inhibeert op haar beurt PTH-productie. PTH reguleert plasmacalcium-, fosfaat- en vitaminehuishouding door: 

  • Calcium:
    • Resorptie in dikke opstijgende lus en distale tubulus contortus van de nier 
    • Nettoresorptie van calcium uit botweefsel
  • Fosfaat: inhibitie reabsorptie in proximale en distale tubulus (nieren)
  • Vitamine D: omzetting van inactief vitamine D (D2 uit voeding en D3 uit zonlicht) in het actieve vitamine D (1,25-dihydroxivitamine D)

Vraag 1:

  • De calcium- en fosfaatconcentraties hoog zijn
  • De calcium- en fosfaatconcentraties laag zijn
  • Er weinig calcium is, maar veel fosfaat
  • Er veel calcium is, maar weinig fosfaat

PTH wordt aangemaakt als?

Embryologie van de bijnieren

De bijnieren

De volwassen bijnier bestaat uit twee delen, de cortex (schors) en medulla (bijniermerg). De cortex neemt 90% van het gewicht in beslag. De cortex en medulla van de bijnier zijn van verschillende embryologische origine. De cortex ontstaat in de vijfde week uit een mesodermale laag vlakbij de zich ontwikkelende nier. De medulla ontstaat uit cellen uit de neurale lijst, die op onbekende wijze door de bijniercortex heen migreren, waarna het bijnierkapsel gevormd wordt. De medulla kan worden beschouwd als een groot orthosympatisch ganglion, gezien de clusters van neuronale cellichamen die ze bevat. 

Embryologie van de bijnieren

Voor de ontwikkeling van de bijnieren, bekijk eerst onderstaand filmpje: 

https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Adrenal_Medulla_Development_Movie

Embryologische origine:

  • Bijnier medulla/bijniermerg: deze cellen zijn afkomstig van de neurale lijst en bestaan dus uit zenuwweefsel. De medulla wordt alleen door het (ortho)sympathische deel van het autonome zenuwstelsel geïnnerveerd. De medulla bestaat uit twee typen hormoonuitscheidende cellen: 80% scheidt adrenaline af en de overige 20% zijn noradrenaline-secreterende cellen.
  • Bijnier cortex: deze cellen hebben een mesotheel origine, uit het epitheel van de achterste buikwand. De cortex bestaat uit drie verschillende lagen:
  • Zona reticularis
  • Zona fasiculata
  • Zona glomerulosa

 

Embryologie van de bijnieren

Deze 3 lagen hebben elk andere hormonale functies:

  • Zona reticularis (buitenste laag): productie van mineralocorticoïden, die voor 95% bestaan uit aldosteron.
  • Zona fasciculata (middelste laag): productie van glucocorticoïden, die voor 95% bestaan uit cortisol.
  • Zona reticularis (binnenste laag): productie van zowel androgenen als oestrogenen.

Vanaf week 4 tot week 6 wordt de cortex aangelegd.

Vanaf week 8 van de zwangerschap begint de foetale bijnier cortex al met de aanmaak van cortisol. 

Al vanaf week 10 worden er in de medulla kleine hoeveelheden adrenaline en noradrenaline aangemaakt.

Vraag 1:

  • Week 6
  • Week 8
  • Week 10
  • Pas na de geboorte

In welke week van de zwangerschap begint de aanmaak van cortisol?

De bijnieren

De 3 lagen van de cortex afgebeeld:

De bijnieren

Bij pasgeborenen bevindt zich de foetale bijnierschors tussen de uiteindelijke cortex en de medulla. De cellen in deze tijdelijke laag produceren vanaf het 2e trimester gesulfateerde androgenen, die door de placenta worden omgezet in androgenen en oestrogenen. De vorming van deze hormonen is essentieel voor het behouden van de zwangerschap, maar ook voor de ontwikkeling van de longen, lever en darmen. Twee maanden na de geboorte verdwijnt deze laag. 

Het kan voorkomen dat de bijnierschors van een foetus te grote hoeveelheden androgenen produceert, wat kan leiden tot het zogenaamde adrenogenitaal syndroom.

Het Adrenogenitaal Syndroom (AGS, internationaal CAH) is een autosomaal recessief overervende aandoening waarbij de bijnierschors onvoldoende cortisol aanmaakt. Ook kan de productie van aldosteron gestoord zijn. Als gevolg van een te lage cortisolproductie ontbreekt de negatieve terugkoppeling naar de hypofyse. Hierdoor wordt in overmaat ACTH geproduceerd en wordt de productie van androgenen door de bijnierschors buitensporig gestimuleerd.

De belangrijkste gevolgen van AGS zijn:

• hypotensie en hypoglycaemieën door het cortisoltekort, vooral in de neonatale periode en in stress-situaties;

• dehydratie en zoutverlies door het aldosterontekort;

• androgenisatie (het ontwikkelen van mannelijke kenmerken bij meisjes/vrouwen of te vroege puberteitsontwikkeling bij jongetjes) door de overmaat aan mannelijke hormonen;

• groeistoornis met een versnelde groei tijdens de kinderleeftijd en een kleinere eindlengte door de overmaat aan mannelijke hormonen.

In het geval van tijdige en zorgvuldige behandeling, in het bijzonder het toedienen van medicatie die het tekort aan cortisol en aldosteron opheft, is een (vrijwel) normaal leven mogelijk. AGS is echter een chronische aandoening, die levenslang medicatiegebruik vereist.

Bij onvoldoende suppletie van glucocorticoïden, met name in stress-situaties, kan een Addison-crisis ontstaan, welke levensbedreigend is. Bij de neonatale screening (het hielprikonderzoek) wordt getest op AGS. Door deze vorm van diagnostiek, kan tijdige behandeling worden gestart en wordt voorkomen dat in de eerste levensweken een ernstig klinisch beeld ontstaat, door het tekort aan cortisol en aldosteron

Meisjes met AGS hebben geslachtsorganen die er (in wisselende gradaties, zie plaatje) mannelijk uit kunnen zien.

Embryologie van de pancreas

Embryologie van de pancreas

De pancreas (alvleesklier) ontwikkelt zich in week 5 van de zwangerschap uit twee uitstulpingen (een ventrale en een dorsale 'knop') uit het endoderm van de distale voordarm. De dorsale knop ontstaat als eerste en groeit sneller dan de ventrale. De dorsale knop zal uiteindelijk het grootste deel van de pancreas gaan vormen. De ventrale knop roteert in week 6-7 richting de dorsale knop en in week 8 fuseren de ventrale en distale knop om samen de pancreas te vormen. Het caput (de kop) van de pancreas ontstaat uit beide knoppen; het bovenste deel van de kop ontstaat uit de dorsale knop en het onderste deel van de kop ontstaat uit de ventrale knop. De corpus en cauda zijn van origine de dorsale knop. Zie onderstaande afbeelding. Vanaf week 7 tot week 20 neemt de secretie van pancreashormonen toe. 

Kijk onderstaande video vanaf 03:55 voor de ontwikkeling van de pancreas.

 

Embryologie van de pancreas

Door de pancreas verspreid liggen ca. één miljoen eilandjes van Langerhans. Deze eilandjes beslaan maar 1-2% van de pancreascellen. Toch zijn deze units van uiterst belang. 80% van de cellen in deze eilandjes zijn bètacellen, die vanaf week 10 al beginnen met de secretie van insuline. De precursor van insuline, pre-proinsuline, wordt in het Endoplasmatisch Reticulum van deze bètacellen gesynthetiseerd. Vervolgens wordt deze stof in het Golgi-apparaat omgezet in proinsuline, dat weer wordt gesplitst in insuline en een C-peptide. Dit insuline wordt samen met het C-peptide opgeslagen in granules in de bètacellen, om uiteindelijk via exocytose in de bloedbaan te komen. Insuline is een anabool hormoon aangezien het de opslag van glucose, vet- en aminozuren in cellen en weefsel stimuleert.

Ongeveer 20% van de eilandjes van Langerhans zijn alfacellen die vanaf week 15 verantwoordelijk zijn voor de productie van glucagon. Glucagon is een katabool hormoon doordat het precies de tegenovergestelde effecten van insuline veroorzaakt. 

De pancreas

Onderstaande afbeelding toont de cellulaire inhoud van de pancreas:

 

De pancreas

Daarnaast bevatten de eilandjes van Langerhans ook D-cellen (2-8% van de cellen) die, net als de hypothalamus, somatostatine produceren. Somatostatine heeft verschillende functies. Het werkt remmend op de afscheiding van groeihormoon, insuline, glucagon, thyreotroop hormoon en op verschillende stoffen die in het spijsverteringsstelsel worden geproduceerd. Het onderdrukt de productie van maagzuur en vertraagt de lediging van de maag. 

De excretie van exocriene pancreashormonen, zoals bijvoorbeeld amylase, begint pas na de geboorte.  

 

Vraag 1:

  • Anabool hormoon
  • Katabool hormoon

Insuline is een?